过去几年，用于RNA递送的LNP技术展示了其改善人类健康的潜力，但肝外递送仍是挑战。2025上海医疗器械创新展Medtec了解到，12月10日，发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，来自MIT的一个科学家团队通过人工智能（AI）技术指导LNP的设计，获得了几种化学上新颖且能够高效用于肺部基因疗法递送的新型LNP。
来源：Nature Biotechnology
在1989年CFTR基因被发现后，科学家们曾乐观地认为，通过向肺部递送功能性CFTR（即开发基因疗法）来治愈致命的肺部疾病——囊性纤维化（CF）指日可待。然而，35年过去了，尚无可用于治疗CF或任何其他肺部疾病的吸入基因疗法获FDA批准上市。这在很大程度上是由于通过吸入将基因递送到肺部非常困难，因为肺部已经进化出强大的防御能力，可以抵御外来含有核酸的颗粒的吸收，就像防御吸入病毒。
基于LNP技术在开发mRNA疫苗和肝脏基因编辑疗法方面的成功应用，科学家们开始进一步探索利用LNP技术将mRNA递送到肺部的可能性。
LNP的mRNA递送能力取决于其各种脂质成分的化学结构，尤其是可电离脂质（如Moderna和Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA疫苗中使用的SM-102和ALC-0315）。2025上海医疗器械创新展Medtec了解到，迄今为止，科学家和研究人员主要通过合理设计及组合化学的结合，发现新的可电离脂质，在这项最新研究中，Daniel G. Anderson等科学家假设第三种方法，即深度学习（DL），可以帮助产生新的LNP，避免理性设计中固有的人类偏见，克服肺部基因治疗的障碍。
基于LiON, DL设计LNP的工作流程（来源：Nature Biotechnology）
为此，研究团队训练了一个图神经网络模型，并将其用于一种叫做LiON（lipid optimization using neural networks）的策略，目标是基于LNP的化学组成预测其核酸递送效率。为了训练该模型，研究团队使用了所有可用的LNP核酸递送公共数据，从而产生了包含不同化学组成和载荷的10,000个LNP数据集。经过训练，LiON显示出良好的mRNA递送预测能力。基于LiON的预测，科学家们可以合成及测试最有希望的新型可电离脂质候选物。
作为概念验证，研究人员使用LiON从一类靶向肝脏的含支链酯的可电离脂质中选择新的候选物。LiON鉴定出了RJ-A30-T01，其在体内肝脏mRNA递送方面的效力是之前同类最佳（best-in-class）含支链酯的脂质的9倍。
LiON联合四组分反应（four-component reaction）（来源：Nature Biotechnology）
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接着，科学家们使用LiON从超过160万计算机合成的脂质中选择新型LNP候选物（使用一种新型四组分反应合成）。在对“最佳候选物”进行测试和结构优化后，研发鉴定出两款“顶级脂质”——FO-32和FO-35。它们在小鼠肌肉（通过肌内递送）、鼻子（通过鼻内递送）和肺（通过气管内递送）中表现出不同寻常的mRNA递送能力。值得一提的是，FO-35具有高度独特的结构，与其他已发表的脂类几乎没有相似之处。
呼吸道递送（来源：Nature Biotechnology）
2025上海医疗器械创新展Medtec了解到，为了更进一步的验证，科学家们随后在雪貂（一种被广泛接受的肺临床前模型）中测试了FO-32和FO-35向肺部递送mRNA的潜力。结果显示，FO-32和FO-35经气管内给药将mRNA有效递送至雪貂肺泡和传导气道，表明这些脂质有望用于开发治疗人类疾病的吸入基因疗法。
LNP在雪貂模型中的递送测试（来源：Nature Biotechnology）
科学家们认为，这项工作表明，深度学习可以用来设计更好的LNP。“我们相信，基于临床前测试以及进一步的结构和组成优化，FO-32或FO-35会更接近临床。同时，我们也将通过生成高质量的体内训练数据，进一步改善LiON的准确性。”研究者们说道。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490y
[2]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02491-x