近几年，癌症免疫疗法飞速发展，其中，以包括PD-1/PD-L1抗体在内的免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）疗法最为瞩目。不过，这类疗法也会带来让人头疼的副作用，包括启动免疫系统来攻击健康组织。同时，由于许多肿瘤缺乏被免疫疗法识别所需的特定特征，因此，ICB疗法对这些低免疫原性（low-immunogenic）肿瘤通常并不起作用。
先前已有证据表明，如果医生先用化疗攻击肿瘤，再用免疫疗法治疗患者，会取得更好的效果。不过，这种方法对携带低免疫原性肿瘤的患者还是不够的。科学家们也一直在设计各种各样的方法，以期让免疫疗法对患者更有效。其中，一些研究者们正试图利用递送系统直接运输免疫疗法和其他药物到肿瘤部位，以增强疗效，及降低对身体其他部位的毒性。
在这项最新发表的研究中，顾臻教授团队开发了一种生物响应支架系统（bioresponsive scaffold system）。从本质上来说，它是一种水凝胶（hydrogel）——能够运载药物的聚合网络（polymeric network）。
The gel full of chemo-immunotherapeutic drugs. Credit: Gu Lab, UNC School of Medicine
“智能凝胶”如何发挥作用？
具体来说，该研究中，科学家们用这一水凝胶支架（hydrogel scaffold）运载了一种化疗药物——吉西他滨（gemcitabine）和一种免疫疗法药物——PD-L1抗体。当被注射到肿瘤处后，该凝胶强化了免疫疗法能够识别的某些肿瘤特征。然后，在肿瘤内高丰富ROS（reactive oxygen species，活性氧，一种细胞代谢的天然化学副产物）的作用下，支架逐渐分解，先释放出吉西他滨，再释放出PD-L1抗体。
When injected into tumors, this therapy forms a gel to attack cancer cells. Credit: Gu Lab
顾臻教授等测试了这种治疗性凝胶介导途径（gel-mediated approach）对抗两种癌症（B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌，后者是低免疫原性的）的疗效。结果显示，该疗法能够有效地使肿瘤微环境对治疗变得敏感；当凝胶携带的药物被释放后，肿瘤显著减小。研究人员还在切除原发性肿瘤后的手术部位进行了实验。结果表明，癌症复发得到了显著抑制。
参与该研究的微生物学和免疫学教授Gianpietro Dotti博士解释道：“化疗能够先杀死一些癌细胞，并增强肿瘤对ICB疗法的敏感性，从而刺激免疫治疗的有效性。此外，随着凝胶的降解，肿瘤部位的ROS水平也会降低，这也将帮助抑制肿瘤生长。”
顾臻教授（图片来源：网络）
“我们创造了一种简单的方法，以有限的副作用来击退肿瘤的发展。尽管在进入人类临床试验之前我们还有很多工作要做（如，进一步优化组合药物的剂量以及治疗频率等条件），但我们认为，这种方法具有很大的潜力。” 顾臻教授说。
该领域顾臻团队成果不断
事实上，除了这一智能凝胶递药系统，顾臻教授团队近两年还开发出了多种其他递送癌症免疫疗法的途径。
微针贴片
图片来源：Nano Letters
2016年3月，发表在Nano Letters上的一篇论文中，他们提出一款递送PD-1抗体的“微针贴片”。具体来说，团队首先将PD-1抗体与葡萄糖氧化酶一起装入纳米颗粒中，再将纳米颗粒装到微针中，最后将这些微针排列在贴片表面（下图）。使用时，血液会进入微针，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下产生酸，慢慢分解纳米颗粒。随着纳米颗粒逐渐被降解，PD-1抗体即可被释放到肿瘤中。
“巧借”血小板的递送系统
图片来源：Nature Biomedical Engineering
2017年1月，发表在Nature Biomedical Engineering上的一篇论文中，顾臻等发现，帮助伤口血液凝结的血小板，可用于将PD-L1抗体输送至术后肿瘤部位。动物试验表明，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存。
黑色素介导的贴片
图片来源：Science Immunology
2017年11月，发表在Science Immunology上的这篇论文中，研究小组提出一种黑色素介导的“癌症免疫疗法贴片”。该技术不仅能发挥治疗作用，还可作为一种癌症疫苗。
科学家们认为，这些研究结果是令人鼓舞的，但相关技术还处于早期开发阶段。未来，需要进一步评估这些技术的安全性和有效性，为走向人体试验奠定基础，最终造福癌症患者。
来源：生物探索