骨缺损是临床常见病症，植入手术是治疗大段骨缺损的首选办法。然而已有研究表明，人工材料植入体内后会引起异物反应，导致其周围持续性炎症而不利于骨缺损修复。为改善这一不利影响，本研究在植入物表面构建了具有免疫-成骨时序调控功能的可降解涂层，匹配术后的不同阶段以促进植入体与周围骨组织之间建立稳固整合。
图1 图文摘要
采用人工植入材料进行骨缺损修复是一个复杂的、受多重生理因素影响的级联反应过程，主要包含两个关键阶段：早期炎症反应和后续成骨修复。首先，材料植入体内后会激活免疫系统中的巨噬细胞，使其分化为促进炎症的M1型巨噬细胞，启动早期炎症反应。这一阶段在骨组织再生修复过程中至关重要，它不仅是机体对抗损伤的保护性反应，也是组织再生修复的起始环节。然而这一环节的持续时间不能过长，植入早期的急性炎症反应需要快速消退，促进炎症的M1型巨噬细胞需及时地向促进愈合的M2型巨噬细胞转换以顺利推进后续的成骨修复进程。而在成骨修复阶段，植入材料还需能够在外周生理因素的作用下介导植入部位的骨质重建，确保植入材料与机体之间形成稳固的骨整合。
图2 PEEK样品表面构建时序功能涂层及相关表征
基于对该动态过程的认识和理解，在本研究中，我们以“自下而上”的修饰策略在植入材料表面构建了具有免疫-成骨时序调控功能的可降解涂层，用以匹配骨组织再生修复过程中的两个关键阶段：早期炎症反应和后续成骨修复。具体策略为：首先选用骨科植入常用的医用高分子材料聚醚醚酮(PEEK)为基材，以可控降解的聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)为涂层材料负载具有促成骨功能的地塞米松(DEX)；之后基于特色的等离子体浸没离子注入(PIII)技术在涂层表面接枝具有炎症调控功能的细胞因子IL-10(制备过程如图2所示)。制得样品后，我们对PEEK表面复合涂层中的DEX和IL-10的释放时间顺序进行了研究。结果表明：涂层表面接枝的细胞因子IL-10能够在7天内完全释放，而负载于涂层内部的DEX的释放周期达到了30天左右(图3)。我们推测这种随时间顺序先后释放两种不同功能组分的方式能够更好地匹配植入物在体内的早期炎症反应以及后续的成骨修复过程。
图3 复合涂层中IL-10和DEX的释放规律
为了检测我们设计的新型植入材料涂层对骨缺损修复的影响，我们首先进行了体外实验。通过表面培养巨噬细胞我们发现，表面携带IL-10的复合功能涂层不仅能够抑制巨噬细胞增殖，诱导M1型巨噬细胞向M2表型转化，还能够促进巨噬细胞自噬的启动以清除炎症的影响(图4)。后续过程中，M2型巨噬细胞可分泌系列促进组织修复的细胞因子。而涂层中负载的DEX则能够提高样品表面的成骨分化作用(图5)。
图4 植入材料对巨噬细胞的调控作用
图5 体外成骨功能评价
我们进一步通过动物的皮下植入和股骨植入实验来验证该复合功能涂层的炎症与成骨调控效果。结果显示，该复合功能涂层不仅能够促进植入体周围的巨噬细胞从M1型向M2型转化，减轻植入早期的炎症反应(图6)，还能够有效地诱导植入体周围的骨组织再生，形成稳固的骨整合(图7)。这一实验结果也进一步佐证了该复合功能涂层的免疫-成骨调控作用能够更好地匹配骨缺损修复的时序过程。
图6 皮下植入实验结果
图7 股骨植入实验结果
总结和展望
针对骨缺损修复的级联反应过程，本研究以高分子骨科植入材料PEEK为研究对象，采用“自下而上”的修饰策略在材料表面构建复合功能涂层，该复合功能涂层能够通过逐步降解作用先后发挥炎症与成骨调控功能，进而匹配术后不同阶段的功能需求以更好地实现植入体与周围骨组织的稳固整合。另外，该复合功能涂层还具有制备简便，适用性广等显著优点，有望为不同材质以及不同类型的医用植入材料的表面功能构建提供有效借鉴。
来源：TheInnovation创新 by LX Xie & HY Wang